Viele Völker, die von der Jagd lebten (Nordeuropa, Nordamerika), sahen im Wolf einen ihnen ebenbürtigen oder überlegenen Konkurrenten, dessen Ausdauer und Geschick bewundert und begehrt waren. Der Wolf wurde auch als Beschützer oder als übernatürliches Wesen betrachtet und verehrt. Vornamen wie Wolf, Wolfgang oder Wolfhard erinnern an die Wertschätzung des Tiers. Verschiedene Teile des Wolfs galten auch in Deutschland als heilkräftig.
So sollten Schuhe aus Wolfsfell Jungen zu tapferen Männern erwachsen lassen.

Dagegen wurde der Wolf bei vielen sesshaften Völkern als der Feind betrachtet, der die Nutztiere „raubt“.
So erwarb er sich den Fabelnamen als blutrünstiger Isegrim.
Ab dem Mittelalter und in der frühen Neuzeit wurde die Beziehung des Menschen zum Wolf in Europa zunehmend einseitig von Angst und Dämonisierung geprägt.
Die starke Ausbreitung menschlicher Siedlungs- und Agrarflächen, sowie die offene Viehhaltung, hier vor allem die bis ins 19. Jahrhundert verbreitete Waldweide von Rindern, Schafen, Schweinen und Pferden, führte zu zahlreichen Haustierverlusten durch Wölfe. Auch wenn die angegebenen Verluste in vielen Fällen sicher maßlos übertrieben waren oder durch wildernde Hunde verursacht wurden, dürften die Verluste bei dieser Art der Viehhaltung für die Bauern wirtschaftlich häufig bedeutend gewesen sein. Zu der direkten Nahrungskonkurrenz zwischen Mensch und Wolf gesellte sich im Laufe der Zeit noch die Verurteilung des Wolfes als Jagdkonkurrent.

Berichte und Geschichten über „Wolfsplagen“ und Angriffe auf Menschen (zum Teil mit Todesfolge) finden sich bis in die Neuzeit in zahlreichen schriftlichen Quellen.
So wird schon 1197 von einer „Wolfsplage“ an der Mosel berichtetet, die angeblich mehrere menschliche Opfer forderte. Noch 1849, also zu einer Zeit, als Wölfe in Mitteleuropa schon weitgehend ausgerottet waren, wurde aus Kottenheim eine „Wolfsplage“ gemeldet, als ein strenger Winter bis Ostern anhielt.

Diese Einstellung zum Wolf führte in West-und Mitteleuropa zu einer beispiellosen Verfolgungskampagne, deren Ziel schließlich, unabhängig von etwaigen Schäden, die völlige Ausrottung des Wolfes war.
Der Wolf wurde unter anderem in Großbritannien (letzte Erlegung 1743), Dänemark (1772) und Deutschland (1904) ausgerottet.
In Süd- und Osteuropa wurde dem Wolf (und anderen Großraubtieren) mit erheblich mehr Toleranz begegnet. Auch wenn dort bei verstärkten Schäden an Haustieren Wölfe regional und zeitlich intensiver verfolgt wurden, war dort die völlige Ausrottung nie Ziel.

Während die Erbeutung von Haustieren durch Wölfe unstrittig ist, entbehren die Berichte über Angriffe auf Menschen meist jeder Grundlage.
Gesicherte Belege für Angriffe gesunder Wölfe auf Menschen konnten für Europa bisher nicht erbracht werden.

In Nordamerika zeigt eine Reihe von Fällen, dass es beim Kontakt von Menschen zu halbzahmen, durch ständige direkte oder indirekte Fütterung an Menschen gewöhnten Wölfen zu Missverständnissen, unbeabsichtigten Provokationen u.ä. mit zum Teil fatalen Folgen kommen kann.
In den letzten ca. 30 Jahren sind dort 39 Fälle von gegenüber Menschen aggressiven Wölfen bekannt geworden. In 12 dieser Fälle wurde eine Tollwutinfektion nachgewiesen oder vermutet.
In 6 Fällen wurden die Menschen durch Hunde begleitet, vermutlich war hier der Hund Auslöser der Attacke.
In 16 Fällen wurden Menschen von nicht mit Tollwut infizierten Wölfen gebissen. Diese Fälle waren durch die Opfer fast ausschließlich provoziert und hätten leicht vermieden werden können.
Keine der Bissverletzungen war lebensbedrohlich, aber in 6 Fällen waren die Bissverletzungen ernst („severe“).

Wölfe wurden über Jahrhunderte verfolgt und teilweise systematisch ausgerottet; daneben diente der Wolf aber auch als Pelzlieferant.
Im 19. Jahrhundert wurden Wölfe vor allem mit Strychnin getötet, indem man ein getötetes Schaf damit imprägnierte und dieses auf die bekannten Wechsel der Wölfe warf. Wolfsfelle wurden in Schweden, Russland, Polen und Frankreich hergestellt und verwendet; sie galten als um so wertvoller, je weißer sie waren. Die Wolfshaut wurde auch gegerbt und zu Handschuhen, Pauken- und Trommelfellen verarbeitet.
In den meisten Ländern ist die wirtschaftliche Nutzung des Wolfes heute verboten, obwohl teilweise noch Abschussprämien gezahlt werden.

Seit dem 19. Jahrhundert ist der Wolf in Nord- und Mitteldeutschland sowie in England ausgestorben. Wolfspopulationen gab es damals noch in Ungarn, Galizien, Kroatien, Krain, Serbien, Bosnien, Rumänien, Polen, Russland und Skandinavien

In vielen Teilen der Welt, wo der Wolf noch vorkommt, wird er auch heute aktiv verfolgt. Allerdings setzt sich zunehmend die Erkenntnis durch, dass der Wolf keine Gefahr für den Menschen oder seine Landwirtschaft darstellt; vielmehr wird der Wolf zunehmend im Rahmen der Naturschutzbemühungen als ein willkommener Bestandteil der Tierwelt gesehen.

In Europa ist der Wolf durch drei Richtlinien geschützt.

• Dem Washingtoner Artenschutzabkommen (CITES, Convention on International Trade in Endangered Species of the Wild Fauna and Flora) vom 3. März 1973 gehören 152 Staaten an. Es stellt Richtlinien für den Handel mit geschützten Tieren und deren Erzeugnissen auf und schränkt die Ein- und Ausfuhr der Tiere oder ihrer Teile (Felle, Schädel, Knochen...) ein. Der Wolf ist hier in Anhang II (gefährdete Tierart) aufgeführt, einige Subpopulationen sind vom Aussterben bedroht und in Anhang I aufgeführt.
• In der Berner Konvention haben sich 45 Staaten auf die Erhaltung und den Schutz wildlebender Pflanzen und Tiere und ihrer Lebensräume verständigt. Der Wolf ist in Anhang II der Konvention aufgeführt.
• Die FFH-Richtlinien (Fauna-Flora-Habitat-Richtlinie, 92/43/EWG) wurde 1992 von der EU in Kraft gesetzt und soll europaweit die Ausweisung und Erhaltung von Lebensräumen und Wildtieren regeln. Der Wolf ist hier in Anhang IV aufgeführt, sein Lebensraum in Anhang II. Diese Richtlinie ist von allen EU-Mitgliedsstaaten jeweils in nationales Recht umzusetzen.

In Deutschland wurde der letzte frei lebende Wolf am 27. Februar 1904 in der Lausitz erschossen. Er war mit 1,60 m Länge und einem Widerrist von 80 cm sowie 41 kg Lebendgewicht ein sehr großer Wolf. Da es in der Gegend lange Zeit keinen Wolf mehr gegeben hatte, vermutete man hinter dem gerissenen Wild erst ein ausgebrochenes Zirkustier, weshalb er den Spitznamen „Tiger von Sabrodt“ (Ort des ersten Auftauchens) erhielt.

Seit den 1990er Jahren sind immer wieder Wölfe über die polnische Grenze nach Deutschland eingewandert und hielten sich bevorzugt auf Truppenübungsplätzen auf. Obwohl sie streng geschützt sind, wurden sie immer wieder von Jägern geschossen - angeblich wegen Verwechslungen mit wildernden Hunden.

Dennoch sind die ersten Wölfe in der Oberlausitz in Sachsen schon heimisch geworden.
Man geht davon aus, dass dort etwa 24 Tiere leben. Sie sind noch extrem bedrohte Seltenheiten, doch es scheint inzwischen möglich, dass der Wolf in Deutschland wieder heimisch wird.
Neuerdings fordern Jagdvertreter in der Lausitz den Abschuss der hier lebenden Wölfe.
Insgesamt ist der Wolf wieder in vielen europäischen Ländern auf dem Vormarsch beispielsweise in Spanien, Frankreich, Italien, Schweiz, Slowenien, Kroatien, Slowakei.

Die im Juli 2002 aus einem Wolfsgehege bei Klingenthal in Sachsen entwischte Wölfin „Bärbel“ wurde am 19. Januar 2003 in Niedersachsen erlegt und löste zahlreiche Diskussionen um die Zulässigkeit dieser Maßnahme aus.
Ein vermutlich aus einem belgischen Freigehege entwichener Wolf wurde am 21. Februar 2005 im Gebiet Heinsberg, NRW erschossen.
Die Medien nannten ihn den „Eschweiler Wolf“.